De parochie en latere gemeente Mendonk omvatte Sprendonk, Mendonk en Oostdonk. Net zoals in de toponiem Desteldonk betekent “donk” een zandige opduiking in een moerassig terrein, 'Men' verduidelijkt dat het om de middelste van die donken gaat. Oorspronkelijk lag Mendonk op de rechteroever van de Moervaart (kanalisatie van de Kale en Durme met afstroming naar de Schelde). Na de bouw van het zeekanaal keerde de afstroming om (via zeekanaal naar de Schelde) en lag Mendonk op de linkeroever. Op 1 januari 1965 werd het westelijk deel van de gemeente geannexeerd bij de stad Gent, de rest bij de gemeente Wachtebeke.
De zandruggen (donken) aan de oevers van de Durme (thans Moervaart en Zuidlede) leidden al tot een vrij intense menselijke aanwezigheid in het steentijdperk. In latere tijden was de meest beroemde inwoner de heilige Bavo, een volgeling van Amandus. Bavo overleed hier rond 652 en werd hier aanvankelijk ook begraven. Later werden zijn relieken overgebracht naar Gent, maar nog eeuwenlang kwam men vanuit Gent naar Mendonk op bedevaart op 1 augustus, de dag van de verheffing van de relieken.
Een eerste kapel in Mendonk, nog niet de parochiekerk, werd als Medmedu(n)g (d.i. middelste donk) reeds vermeld in 694. De herinnering aan Bavo wordt nog steeds levendig gehouden met een novene vanaf zijn feestdag op 1 oktober en een kapel op de plaats van de middeleeuwse verering. In de kapel bevindt zich de penitentiesteen waarop de kluizenaar Bavo zijn hoofd te rusten legde tijdens de nachtrust.
Door schenking en aankoop kwam het territorium indertijd onder het gezag van de Gentse Sint-Baafsabdij en later aan het bisdom Gent. Tijdens de 80-jarige oorlog werden enkele Spaanse versterkingen opgetrokken. In de 19de eeuw speelde de familie Van Overloop (de bewoners van het kasteel Puyenbrug, thans molenmuseum) een belangrijke rol, zij leverde burgemeesters van de gemeente. Het graf van de familie Van Overloop op de begraafplaats rond de kerk, werd in 2017 in zijn vroegere glorie hersteld.
Tegenover de kerk staat een schandpaal die in 1868 naast de kerk werd opgedolven. Een wapenschild op de schandpaal verwijst naar Govaart Geeraard van Eersel, bisschop van Gent (1772 – 1778).
De uitdijende industrie van de Gentse haven scheen Mendonk onberoerd te laten, rustig gelegen tussen het vele groen. Toch profiteerde het dorp ook van de algemeen verbeterende milieukwaliteit in de jaren 1980 en 1990. Vanaf 1994, toen de uitbreidingsplannen voor de Gentse industrie richting Mendonk definitief werden opgeborgen, kan het dorp aanspraak maken op de titel van 'mooiste dorp van Gent'. Sedert 2018 werd op de grens met Sint-Kruis-Winkel een mooi natuurwandelpad aangelegd.
Toeristisch:
- Sint-Bavokerk
- Sint-Bavokapel
- Schandpaal uit 18de eeuw
- Molamuseum (in vroeger kasteel Puyenbrug)
- Provinciaal Domein Puyenbroeck (deel)
- Zuidlede en Moervaart en andere natuur